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      21世紀(jì)是生物科學(xué)蓬勃發(fā)展的年代，各類生物制品成為許多生物科技公司一大重點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域，包括重組蛋白與抗體產(chǎn)品、mRNA產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品、CAR-T產(chǎn)品、疫苗產(chǎn)品等等，無(wú)不例外涉及到細(xì)胞建庫(kù)的問(wèn)題。

      細(xì)胞庫(kù)建立與充分的檢定對(duì)后續(xù)藥物研發(fā)以及商業(yè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)都至關(guān)重要，能確保生產(chǎn)的可持續(xù)性及產(chǎn)品的一致性，細(xì)胞庫(kù)被污染將直接影響產(chǎn)品的安全性，同時(shí)給企業(yè)帶來(lái)巨大的損失。

      中國(guó)、美國(guó)、歐洲等藥典明確規(guī)定必須對(duì)細(xì)胞庫(kù)進(jìn)行充分檢定后才可用于生產(chǎn)，同時(shí)也是CDE和FDA審查的必審項(xiàng)目，需高度重視。

      華微檢測(cè)結(jié)合中外法規(guī)和實(shí)際案例，對(duì)生物制品的細(xì)胞庫(kù)檢定內(nèi)容歸納解讀為三部分：微生物檢查篇、內(nèi)外源病毒檢查篇、特異性病毒檢查篇。

      本篇將詳細(xì)介紹微生物檢查部分。

      

      微生物檢查又包括細(xì)菌、真菌檢查、分枝桿菌檢查以及支原體檢查，其中細(xì)菌、真菌檢查、分枝桿菌檢查屬于無(wú)菌檢查，其主要的檢測(cè)依據(jù)為《中國(guó)藥典》2020年版 三部通則 1101無(wú)菌檢查法。無(wú)菌檢查法系用于檢查藥典要求無(wú)菌的藥品、生物制品、醫(yī)療器械、原料、輔料及其他品種是否無(wú)菌的一種方法。

      值得注意的是，若供試品符合無(wú)菌檢查法的規(guī)定，僅表明了供試品在該檢驗(yàn)條件下未發(fā)生微生物污染。

      目前USP、EP的無(wú)菌檢查法已通過(guò)ICH完成協(xié)調(diào)一致，《中國(guó)藥典》2020年版的無(wú)菌檢查法與他國(guó)藥典的各項(xiàng)主要參數(shù)基本也一致，主要差異點(diǎn)見(jiàn)表1：

      華微檢測(cè)可參照《中國(guó)藥典》（2020版）三部通則1101無(wú)菌檢查法在B+A環(huán)境中進(jìn)行無(wú)菌檢查，可提供薄膜過(guò)濾法和直接接種法，如下圖1：

銅綠假單胞菌

金黃色葡萄球菌

黑曲霉

陰性對(duì)照

      2020年版《中國(guó)藥典》指出主細(xì)胞庫(kù)、工作細(xì)胞庫(kù)、病毒種子批、對(duì)照細(xì)胞以及臨床治療用細(xì)胞進(jìn)行支原體檢查時(shí)，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行培養(yǎng)法和指示細(xì)胞培養(yǎng)法（DNA染色法）。病毒類疫苗的病毒收獲液、原液采用培養(yǎng)法檢査支原體，必要時(shí)，亦可采用指示細(xì)胞培養(yǎng)法篩選培養(yǎng)基。也可采用經(jīng)國(guó)家藥品檢定機(jī)構(gòu)認(rèn)可的其他方法。

      培養(yǎng)法作為支原體檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，在中國(guó)藥典、美國(guó)藥典和歐洲藥典中都是作為基本的檢測(cè)方法而使用，其之間的主要差異點(diǎn)如表2~3：

      華微檢測(cè)可參照《中國(guó)藥典》（2020版）三部通則3301支原體檢查法的要求進(jìn)行，可提供符合法規(guī)要求的支原體檢查，包括培養(yǎng)法和指示細(xì)胞培養(yǎng)法，培養(yǎng)法檢測(cè)的靈敏度高于中國(guó)藥典要求，肺炎支原體達(dá)到10^-9，口腔支原體達(dá)到10^-5，如下圖2~5：

圖5 熒光顯微鏡下的口腔支原體

     華微檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室配備有多間加強(qiáng)型生物安全二級(jí)實(shí)驗(yàn)室（P2），已在廣州市備案，實(shí)驗(yàn)室按照GMP質(zhì)量體系運(yùn)行，且通過(guò)CMA、CNAS評(píng)審，B+A環(huán)境，滿足無(wú)菌及相關(guān)病毒檢測(cè)的環(huán)境要求。

     遵循FDA、CHP、EP、ICH等多個(gè)國(guó)內(nèi)外法規(guī)和指導(dǎo)原則進(jìn)行設(shè)計(jì)，建立了全面的細(xì)胞庫(kù)檢定操作規(guī)程，主要包括以下幾個(gè)方面：細(xì)胞鑒別、無(wú)菌檢查、支原體檢查、內(nèi)外源病毒因子檢查、成瘤性/致瘤性檢查、染色體檢查等。

     檢測(cè)項(xiàng)目及方法見(jiàn)下表4：